Терапевт

Терапевт

Записаться - т. (495)-933-66-55

Терапевт - главная ›› Эндокринология ›› Болезнь Аддисона

Болезнь Аддисона


Первичная надпочечниковая недостаточность или болезнь Аддисона имеет много причин, самой частой является аутоиммунный адреналит (воспаление надпочечников). Аутоиммунный адреналит возникает в результате разрушения коры надпочечников, что ведёт к дефициту глюкокортикоидов, минералокортикоидов и надпочечниковых адрогенов. В США и западной Европе встречаемость болезни Аддисона примерно равняется 1 случай на 20 тыс. человек, поэтому для того, чтобы не пропустить адренальный криз (жизнеугрожающее состояние, проявляющееся шоком, гипотензией и гиповолемией) требуется высокая клиническая настороженность. До развития адренального криза симптомы обычно не очень ярко выражены и включают в себя гиперпигментацию, слабость, анорексию, ортостаз, тошнотй, мышечные и суставные боли и тягу к солёной пище. Уровень кортизола снижается, а уровень адренокортикотропного гормона повышается. При возникновении подозрения на болезнь Аддисона проводят тест на стимуляцию косинтропином для подтверждения диагнза. При стрессовых состояниях (во время болезни, при хиругических вмешательствах и тд) требуется повышение дозы замещающих глюкокортикостероидов, потому что при разрушенной коре надпочечников организм не может выработать адекватное для стресса количество гормонов. При первичной недостаточности надпочечников и при аутоиммунном адреналите за больными требуется специализированное наблюдение, чтобы вовремя выявить сопутствующие аутоимунные заболевания, развивающиеся у таких больных в течение жизни в 50% случаев.

Более 150 лет назад Томас Аддисон описал группу больных с анемией и атрофией надпочечников, выявляемой на аутопсии, данное состояние называет первичной надпочечниковой недостаточностью. Самой частой причиной первичной надпочечниковой недостаточности (болезни Аддисона) является аутоиммунный адреналит. Более редкие причины — инфекция, кровоизлияние, метастатическое поражение, действие лекарств и адренолейкодистрофия.

Аутоиммунный адреналит — разрушение коры надпочечников, приводящее к прекращению выработки минералокортикоидов, глюкокортикоидов и надпочечниковых адрогенов. Болезнь Аддисона может быть как частью аутоиммунного полигландулярного синдром (1-го и 2-го типов), так и протекать изолированно.1 В данной статье описывается диагностика и лечение изолированной болезни Аддисона, патофизиология и лечение аутоиммунного адреналита.

Рекомендации для практики

Клиническая рекомендация Сила рекомендации Ссылки в списке литературы

Диагноз болезни Аддисона (первичной надпочечниковой недостаточности) ставится после подтверждения подъёма АКТГ и отсутствия подъёма кортизола на фоне стимуляции консинтропином.

C

12, 22

Болезнь Аддисона следует лечить глюкокортикоидами (напр., преднизолоном 1 раз в день, гидрокортизоном 2 раза в день или дексаметазоном 1 раз в день). Подбирают минимально эффективную дозу, снимающую симптомы.

C

16–20

Болезнь Аддисона следует лечить минералокортикоидами (напр., флюдрокортизоном 1 раз в день). Дозу подбирают так, чтобы уровень ренина плазмы находился в верхне-нормальном диапазоне.

C

21, 22

Лечение дегидроэпиандростероном уменьшает симптомы депрессии и улучшает качество жизни у женщин с болезнью Аддисона.

B

23

Врачи должны помнить о возможности развития сопутствующих аутоиммунных заболеваний на фоне болезни Аддисона.

C

8, 28–34

Патогенез болезни Аддисона

Аутоиммунный адреналит имеет несколько стадий развития 2, 3 (табл. 13). По мере прогрессирования заболевания в течение нескольких лет адренокортикальная функция снижается. На первой стадии за счёт наличия определённого генотипа HLA существует потенциальный риск развития болезни Аддисона, на второй стадии антиадренальный аутоиммунный процесс запускает неизвестный триггер, при этом диагноз можно поставить по наличию антител к 21-гидрокислазе. Продукция этих антител может предшествовать развитию симптомов за несколько лет или даже десятилетий, вскоре после презентации (третья стадия) они обнаруживаются у 90% больных.2, 4-7 На четвёртой стадии развивается недостаточность надпочечников. Одним из первых метаболических проявлений является повышение уровня ренина плазмы, затем присоединяются другие нарушения, включая снижение чувствительности к стимуляции АКТГ (пятая стадия). Если несмотря на наличие симптомов диагноз надпочечниковой недостаточности не ставится, то без лечения может развиться аддисонов криз.

Табл. 1. Стадии развития аутоиммуного адреналита

Стадия Симптомы Примечания

1. Генетический риск

Нет

При наличии генов HLA-B8, -DR3 -DR4

2. Триггер запускает аутоиммунный процесс

Нет

Неизвестный триггер - влияние внешней среды

3. Наличие антител к 21-гидроксилазе

Нет

В 90% случаев антитела могут быть обнаружены до клинических проявлений болезни

4. Метаболическая декомпенсация

Слабость, анорексия, тошнота, гиперпигментация

Повышение АКТГ и снижение утренного кортизола. Для постановки диагноза требуется высокая клиническая настороженность

5. Снижен ответ на стимуляцию АКТГ

Гипотензия и шок (аддисонов криз)

Симптомы ярко выражены, могут быть жизнеугрожающими

Клиническая диагностика болезни Аддисона

Из-за относительной редкости болезни Аддисона (1 случай на 20 тыс человек в США и западной Европе) для постановки диагноза и предотвращения развития жизнеугрожающего аддисонова криза требуется высокая клиническая настороженность.8 Жалобы и симптомы могут быть слабовыражены и неспецифичны. Больные могут жаловаться на слабость, снижение энергии, потерю веса, желудочно-кишечные расстройства9 (табл. 210). Симптомы развиваются постепенно и в течение нескольких лет ухудшаются, что делает раннюю диагностику затруднительной.10 Симптоматика зависит от выраженности кортизоловой, минералокортикоидной и адренально-андрогеновой недостаточности. Обычно диагноз Аддисоновой болезни ставится после того, как стресс или другое заболевание демаскирует недостаточность кортизола и минералокортикоидов, что приводит к развитию шока, гипотензии и гиповолемии (надпочечниковый или аддисонов криз).11 Надпочечниковый криз чаще развивается при первичной, чем при вторичной недостаточности надпочечников.

Табл. 2. Клинические проявления болезни Аддисона

Симптомы и жалобы при болезни Аддисона Встречаемость (%)

Потеря аппетита

100

Слабость, отсуствтие энергии

100

Гиперпигментация

94

Желудочно-кишечные симптомы(тошнота, рвота, боль в животе, запор, понос)

92

Гипотензия (Систолическое АД < 110 мм рт ст)

~90

Тяга к поеданию к соли

16

Постуральное головокружение

12

Витилиго

10 to 20

Боли в мышцах и суставах

~10

Самым частым симптомом, отмечаемый при осмотре пациентов с болезнью Аддисона является гиперпигментация, которая объясняется постоянной стимуляцией кортикотрофов в передней части гипоталамуса. Гиперпигментация возникает в результате перекрёстной стимуляции рецепторов к меланокортину-1 адренокортикотропным гормоном (АКТГ), вырабатываемым кортикотрофами. Гиперпигментация обычно генерализована и особенно хорошо заметна в складках ладони, на слизистой щёк, красной кайме губ, вокруг шрамов и сосков. Гиперпигментация не встречается при вторичной недостаточности надпочечников, потому что у пациентов с этой патологией отсутствует повышение АКТГ.

Диагностика болезни Аддисона

Метаболические тесты

Цель лабораторной диагностики при болезни Аддисона — выявить понижение уровня кортизола и выяснить, является ли надпочечниковая недостаточность первичной или вторичной (см. рис. 1). При надпочечниковой недостаточности уровень кортизола в сыворотке в 8.00 утром ниже 3 мкг/дЛ (ниже 83 нмоль/л). Также может выявлятся гипонатремия (за счёт недостаточность и кортизола и минералокортикоидов приводит к гипонатремии, и гипокалемия (только за счёт снижения минералокортикоидов).

Рис. 1. Алгоритм диагностики надпочечниковой недостаточности

Уровень гормонов надпочечников обычно падает в течение нескольких лет. Одним из первых проявлений надпочечниковой недостаточности является повышение уровня ренина в плазме.13 По мере снижения уровня надпочечниковых гормонов, повышается уровень АКТГ. Ежегодное измерение уровня АКТГ у больных в группе риска позволяет поставить диагноз надпочечниковой недостаточности при повышении АКТГ выше верхней границы нормы - 50 пг/мл (11 пмоль/л).7 Тестом первый линии для подтверждения надпочечниковой недостаточности являтся тест стимуляции косинтропином, который проводится так: вначале измеряют базовый уровень АКТГ, альдостерона и ренина, затем вводят 250 мкг АКТГ (косинтропина). Через 30 и 60 минут после введения измеряют уровень кортизола. В норме пиковый уровень кортизола после стимуляции должен превышать 18-20 мкг/дл (497-552 нмоль/л), меньшее повышение или отсуствие повышения уровня кортизола является диагностическим признаком надпочечниковой недостаточности.14, 15

Иммунологические тесты

Измерение уровня антител к 21-гидроксилазе помогает установить причину болезни Аддисона. Фермент 21-гидроксилаза необходим для синтеза кортизола корой надпочечников. Антитела к этому ферменту являются специфическим признаком аутоиммунного адреналита, они становятся положительными до развития симптомов.

Методы диагностической визуализации

Диагностическая визуализация используется в диагностике болезни Аддисона, но редко позволяет определить специфическую причину разрушения надпочечников. До применения диагностических методов визуализации следует поставить биохимический диагноз болезни Аддисона. При аутоиммунном адреналите на КТ определяется уменьшение надпочечников в размерах. Также КТ может выявить в надпочечниках участки кровоизлияния, кальцинаты при туберкулёзном поразении, образования и тд.

Лечение болезни Аддисона

Гормональная терапия

Лечение болезни Аддисона состоит в пожизненном приёме глюкокортикоидов и минералокортикоидов16 (табл. 3). В настоящее время способов остановить аутоиммуное разрушение коры надпочечников нет. Обычно глюкокортикоиды замещают приёмом преднизолона или гидрокортизона.17 Преднизолон назначают 1 раз в день, гидрокортизон — 2-3 раза в день.18-20 Минералокортикоиды замещают приёмом флюдрокортизона в дозе, достаточной, чтобы уровень ренина плазмы был ниже верхней границы нормы.21, 22

Мужчины с болезнью Аддисона не нуждаются в введении андрогенов, потому что в яичках андрогены синтезируются в достаточном количестве, женщинам, а у них андрогены синтезируются только в надпочечниках, назначают анроген-заместительную терапию. Метаанализ 10 рандомизированных, плацебо-контролирумых исследований показал, что терапи дегидроэпиандростероном в небольшой степени улучшает качество жизни и уменьшает проявления депрессии у женщин с недостаточностью надпочечников.23

Табл. 3. Лекарственная терапия надпочечниковой недостаточности

Препарат Доза Примечание Мониторирование

Глюкокортикоиды

Преднизолон

3-5 мг 1 раз в день

При болезни, перед хирургическими процедурами и во время госпитализации использовать стрессовые дозы

Доза подбирается до устранения симптомов надпочечниковой недостаточности. Низкий-нормальный уровень АКТГ говорит о превышении необходимой дозы.

Гидрокортизон

15 - 25 мг 2-3 раза в день

При болезни, перед хирургическими процедурами и во время госпитализации использовать стрессовые дозы

Дексаметазон

0.5 мг 1 раз в день

В неотложных ситуациях и при невозможности перорального приёма вводить внутримышечно.ё

Минералокортикоиды

Флюдрокортизон

0.05 - 0.2 мг 1 раз в день

В летние месяцы дозу может быть увеличена до 0.2 мг в день для компенсации потери электролитов с потоотделением

АД, уровень натрия и калия. Активность ренина плазмы должна быть на верхней границе нормы

Андрогены

Дегидроэпиандростерон

25 - 50 мг 1 раз в день

Продаётся без рецепта, улучшает настроение и качество жизни у женщин

Либидо, настроение, ощущение благополучия

Дозы глюкокортикоидов при стрессе

Пациентов следует предупредить о небходимости повышения дозы глюкокортикоидов при болезнях и перед хирургическими вмешетельствами.24 Существует много экспертных мнений о режиме дозирования глюкокортикоидов при стрессе, однако клинических исследований этого вопроса в литературе не описывается. Для амбулаторных диагностических процедур (напр., для колоноскопии или гастроскопии), для инвазивных стоматологических процедур, (напр., при санации канала зуба) мы используем следующий легкозапоминающийся для пациентов подход: в день процедуры и два дня после неё они принимают тройную дозу глюкортикоидов («при стрессе - в три раза в течение трёх дней»).

Для лёгких заболеваний, таких как грипп или вирусный гастроэнтерит, пациент принимает тройную дозу во время болезни, и возвращается к обычной поддерживающей дозе псоле исчезновения симптомов. У больных также должны быть инъекционная форма глюкокотикоидов (внутримышечный дексаметазон) на случай возникновения рвоты или других ситуаций, когда пероральный приём глюкокортикоидов невозможен. Поддерживающая доза минералокортикоидов обычно не нуждается в корректировке во время болезни или инвазивных процедур, однако дозу минералокортикоидов увеличивают в летние месяцы, чтобы компенсировать потери солей при потоотделении.

Возможные проблемы при лечении болезни Аддисона

Тиреоид-заместительная терапия у лиц с недиагностированной болезнью аддисона может спровоцировать адреналовый криз, потому что тиреоидные гормоны усиливают клиренс кортизола печенью. Кроме того, у пациентов с только что поставленным диагнозом болезни Аддисона уровень тиреотропного гормона (ТТГ) может снизиться и вернуться к норме, потому что глюкокортикоиды ингибируют его секрецию.25, 26 Уже при уровне глюкокортикоидов до 30 мЕд/л возможна нормализация ТТГ. У больных с сахарным диабетом 1-го типа необъяснимая гипогликемия и снижение потребности в инсулине может быть первым проявлением болезни Аддисона.27

Лечение подтвержденной болезни Аддисона

Пациентов с болезнью Аддисона следует вести вместе с эндокринологом, регулярно отслеживая адекватность гормонально-заместительной терапии (табл. 3). Дозу глюкокортикоидов надо оттитровать до минимально достаточной, при которой достигается контроль симптомов, чтобы избежать побочных эффектов избытка глюкокортикоидов. Пациенты должны быть проинструктированы об увеличении дозы глюкокортикоидов в стрессовых ситуациях, они должны иметь инъекционную форму глюкокортикоидов и носить опознавательный браслет, информирующий о наличии болезни Аддисона.

Приблизительно у 50% больных с болезнью Аддисона, вызванной аутоиммунным адреналитом, в течение жизни развивается другое аутоиммуное заболевание, поэтому больных с аутоиммунным адреналитом надо периодически наблюдать для своевременной диагностики других аутоимунных болезней.28, 29 В табл. 4 указаны эти болезни, их встречаемость, вид аутоантител и необходимые для их диагностики тесты.8, 28-34 Следует отметить, что у 10% женщин с болезнью Аддисона в репродуктивные годы развивается аутоиммуное преждевременная недостаточность яичников с соотвествующими симптомами (аменоррея, приливы, слабость, нарушение концентрации).34 Таким пациенткам надо предложить консультацию по поводу создания семьи и рождения детей.25

Табл. 4. Аутоиммунные заболевания, возникающие при болезни Аддисона

Заболевания Встречаемость в течение жизни (%) Диагностика

Аутоиммунное поражение щитовидной железы (болезнь Хашимото, болезнь Грейвса) 8,28–32

22

ТТГ, антитела к пероксидазе щитовидной железы, уровень тиреоид-стимулирующего иммуноглобулина

Целиакия 33

12

Антитела к тканевой трансглютаминазе

Сахарный диабет 1-го типа 8,28–30, 32

11

Гемоглобин A1C, глюкоза натощак, аутоантитела к островкам поджелудочной железы

Гипопаратиреоидизм 28– 30, 32

10

Уровень кальция и паратгормона

Первичная недостаточность яичников 34

10

Уровень ФСГ

В12-дефицитная анемия 8, 28, 29

5

Клинический анали крови, уровень витамина В12, антитела к париетальным клеткам

Первичная недостаточность гонад (яичек) 29

2

Уровень тестостерона, ФСГ, ЛГ

Нет болезни 8,28– 34

50

Список литературы

1. Michels AW, Eisenbarth GS. Immunologic endocrine disorders. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2 suppl 2):S226–S237.

2. Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R. Autoimmune adrenal insufficiency and autoimmune polyendocrine syndromes: autoantibodies, autoantigens, and their applicability in diagnosis and disease prediction [published correction appears in Endocr Rev. 2002;23(4):579]. Endocr Rev. 2002;23(3):327–364.

3. Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med. 2004;350(20):2068–2079.

4. Betterle C, Volpato M, Rees Smith B, et al. II. Adrenal cortex and steroid 21-hydroxylase autoantibodies in children with organ-specific autoimmune diseases: markers of high progression to clinical Addison‘s disease. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(3):939–942.

5. Betterle C, Volpato M, Rees Smith B, et al. I. Adrenal cortex and steroid 21-hydroxylase autoantibodies in adult patients with organ-specific autoimmune diseases: markers of low progression to clinical Addison‘s disease. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(3):932–938.

6. Coco G, Dal Pra C, Presotto F, et al. Estimated risk for developing auto-immune Addison‘s disease in patients with adrenal cortex autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(5):1637–1645.

7. Baker PR, Nanduri P, Gottlieb PA, et al. Predicting the onset of Addison‘s disease: ACTH, renin, cortisol, and 21-hydroxylase autoantibodies. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;76(5):617–624.

8. Erichsen MM, Løvås K, Skinningsrud B, et al. Clinical, immunological, and genetic features of autoimmune primary adrenal insufficiency: observations from a Norwegian registry. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4882–4890.

9. Burke CW. Adrenocortical insufficiency. Clin Endocrinol Metab. 1985;14(4):947–976.

10. Bleicken B, Hahner S, Ventz M, Quinkler M. Delayed diagnosis of adrenal insufficiency is common: a cross-sectional study in 216 patients. Am J Med Sci. 2010;339(6):525–531.

11. Bouachour G, Tirot P, Varache N, Gouello JP, Harry P, Alquier P. Hemodynamic changes in acute adrenal insufficiency. Intensive Care Med. 1994; 20(2):138–141.

12. Schmidt IL, Lahner H, Mann K, Petersenn S. Diagnosis of adrenal insufficiency: evaluation of the corticotropin-releasing hormone test and basal serum cortisol in comparison to the insulin tolerance test in patients with hypothalamic-pituitary-adrenal disease. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(9):4193–4198.

13. Betterle C, Scalici C, Presotto F, et al. The natural history of adrenal function in autoimmune patients with adrenal autoantibodies. J Endocrinol. 1988;117(3):467–475.

14. Dickstein G, Shechner C, Nicholson WE, et al. Adrenocorticotropin stimulation test: effects of basal cortisol level, time of day, and suggested new sensitive low dose test. J Clin Endocrinol Metab. 1991;72(4):773–778.

15. May ME, Carey RM. Rapid adrenocorticotropic hormone test in practice. Retrospective review. Am J Med. 1985;79(6):679–684.

16. Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet. 2003;361(9372):1881–1893.

17. Crown A, Lightman S. Why is the management of glucocorticoid deficiency still controversial: a review of the literature. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63(5):483–492.

18. Bleicken B, Hahner S, Loeffler M, et al. Influence of hydrocortisone dosage scheme on health-related quality of life in patients with adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;72(3):297–304.

19. Debono M, Ross RJ, Newell-Price J. Inadequacies of glucocorticoid replacement and improvements by physiological circadian therapy. Eur J Endocrinol. 2009;160(5):719–729.

20. Quinkler M, Hahner S. What is the best long-term management strategy for patients with primary adrenal insufficiency? Clin Endocrinol (Oxf). 2012;76(1):21–25.

21. Smith SJ, MacGregor GA, Markandu ND, et al. Evidence that patients with Addison‘s disease are undertreated with fludrocortisone. Lancet. 1984;1(8367):11–14.

22. Oelkers W, Diederich S, Bähr V. Diagnosis and therapy surveillance in Addison‘s disease: rapid adrenocorticotropin (ACTH) test and measurement of plasma ACTH, renin activity, and aldosterone. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75(1):259–264.

23. Alkatib AA, Cosma M, Elamin MB, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of DHEA treatment effects on quality of life in women with adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(10):3676–3681.

24. Oelkers W, Diederich S, Bähr V. Therapeutic strategies in adrenal insufficiency. Ann Endocrinol (Paris). 2001;62(2):212–216.

25. Kannan CR. Diseases of the adrenal cortex. Dis Mon. 1988;34(10):601–674.

26. Samuels MH. Effects of variations in physiological cortisol levels on thyrotropin secretion in subjects with adrenal insufficiency: a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(4):1388–1393.

27. Armstrong L, Bell PM. Addison‘s disease presenting as reduced insulin requirement in insulin dependent diabetes. BMJ. 1996;312(7046):1601–1602.

28. Zelissen PM, Bast EJ, Croughs RJ. Associated autoimmunity in Addison‘s disease. J Autoimmun. 1995;8(1):121–130.

29. Kasperlik-Zaluska AA, Migdalska B, Czarnocka B, Drac-Kaniewska J, Niegowska E, Czech W. Association of Addison‘s disease with autoimmune disorders—a long-term observation of 180 patients.Postgrad Med J. 1991;67(793):984–987.

30. Blizzard RM, Chee D, Davis W. The incidence of adrenal and other antibodies in the sera of patients with idiopathic adrenal insufficiency (Addison‘s disease). Clin Exp Immunol. 1967;2(1):19–30.

31. McHardy-Young S, Lessof MH, Maisey MN. Serum TSH and thyroid antibody studies in Addison‘s disease. Clin Endocrinol (Oxf). 1972;1(1):45–56.

32. Nerup J. Addison‘s disease—clinical studies. A report of 108 cases. Acta Endocrinol (Copenh). 1974;76(1):127–141.

33. O‘Leary C, Walsh CH, Wieneke P, et al. Coeliac disease and autoimmune Addison‘s disease: a clinical pitfall. QJM. 2002;95(2):79–82.

34. Husebye ES, Løvås K. Immunology of Addison‘s disease and premature ovarian failure. Endocrinol Metab Clin North Am. 2009;38(2):389–405.

35. Baker V. Life plans and family-building options for women with primary ovarian insufficiency. Semin Reprod Med. 2011;29(4):362–372.

 

Источник: http://www.aafp.org/afp/2014/0401/p563.html


comments powered by Disqus