Терапевт - главная ›› Для врачей ›› Фармакология НПВС

Фармакология НПВС

Твитнуть

Иммунный ответ

 

Иммунным ответом называют активацию иммунокомпетентных клеток при контакте с чужеродными антигенами. Иммунный ответ может приносить вред и организму хозяину и переходить в хроническое воспаление, даже при персистировании или даже исчезновении первоначального триггера.

 

При хроническом воспалении происходит каскад высвобождения различных цитокинов и химокинов, и очень сложное взаимодействие иммуноактивных клеток. В основе всего спектра аутоиммунных заболеваний (например, ревматоидного артрита, СКВ, васкулитов) и воспалительных заболеваний (например, подагры) лежит патология этого каскада. Повреждение клеток при воспалении приводит к высвобождению лизосомальных ферментов, образованию арахидоновой кислоты из прекурсоров и синтезу различных эйкозаноидов. Липооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты обуславливает образование лейкотриенов, которые обладают хемотаксическим эффектом для эозинофилов, нейтрофилов и макрофагов, клинически это проявляется бронхоконстрикцией и изменению сосудистой проницаемости. В процессе воспаления  стимуляция мембран нейтрофилов продуцирует свободные радикалы и другие реактивные молекулы, которые взаимодействуют с арахидоновой кислотой и выработке хемотаксических молекул, которые поддерживают воспалительный процесс и приводят к его хронизации.

 

Терапия воспалительного процесса

 

Лечение пациентов с воспалением преследует две главные цели: первая - снятие симптомов и поддержание функциональной активности пациента, вторая - замедление или прекращение процесса повреждения тканей.

 

Нестероидные противовоспалительные препараты

 

Нестероидные противовоспалительные препараты, как ясно из названия, подавляют воспаление и его клинические проявления, включая боль. Кроме того, они обладают антипиретическими свойствами.

 

Первым в клиническую практику был введён аспирин, позднее в попытках  устранить его побочные эффекты было синтезировано множество препаратов данного класса.

 

Фармакокинетика НПВС

 

Между индивидуальными представителями этого класса препаратов есть различия, но много сходных черт, например, все НПВС являются слабыми органическими кислотами, за исключением набуметона - кетонового пропрепарата, который метаболизируется в кислотный активный препарат. НПВС хорошо абсорбируюся, пища мало влияет на их биодоступность. Большая частьНПВС активно метаболизируются в фазе I и фазе II, некоторые метаболизируются только глюкоронизированием (фаза II). В метаболизме НПВС в основном участвуют подсемейства CYP3A и CYP2C цитохрома P450.

 

Главный путь выведения НПВС - через почки, но почти все они частично выделяются с желчью и подвергаются реабсорбции (энтеропечёчночная циркуляция).

 

Степень раздражения ЖКТ от НПВС зависит от выраженности их энтеропечёночной циркуляции.

 

Большая часть НПВС хорошо связываются с белком (~ 98%), обычно с альбумином.

 

В целом НПВС (например, ибупрофен, кетопрофен) являются рацемическими смесями, и только один препарат - напроксен представляет собой энантиомер. У некоторых НПВС нет хирального центра (диклофенак).

 

Все НПВС проникают в синовиальную жидкость. Препараты с короткой полужизнью задерживаются в синовиальной жидкости дольше, чем может быть рассчитано на основании их полужизни, а препараты с длинной полужизнью исчезают из синовиальной жидкости в соответствии с расчётами.

 

Фармакодинамика НПВС

 

В основе противовоспалительной активности НПВС лежит ингибирование ими биосинтеза простагландинов.

 

Различные НПВС имеют различные дополнительные механизмы действия - ингибирование хемотаксиса, ингибирование синтеза ИЛ-1, снижение выработки свободных радикалов и супероксида, влияние на кальций-медиированные внутриклеточные процессы.

Аспирин необратимо ацетилирует и блокирует циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов, остальные НПВС тоже её блокируют, но обратимо.

 

Селективность и неселективность НПВС

 

Старые НПВС обладают неполной селективностью ЦОГ-1/ЦОГ-2. Специально синтезированные селективные ЦОГ-2 ингибиторы в обычных дозах не влияют на функцию тромбоцитов. Эффективность селективных ЦОГ-2 ингибиторов не отличается от таковой у старых НПВС, безопасность с точки зрения побочных эффектов со стороны ЖКТ несколько выше.

 

С другой стороны, селективные ЦОГ-2 ингибиторы чаще вызывают образование отёков, развитие гипертензии, и - возможно - к развитию инфаркта миокарда.

 

Целекоксиб в инструкции имеет “блек-бокс”  от FDA (предупреждение о серьёзной опасности) по поводу сердечно-сосудистых рисков.

 

НПВС снижают чувствительность сосудов к брадикинину и гистамину, влияют на продукцию лимфокинов Т-лимфоцитами и уменьшают воспалительную вазодилатацию.

 

Все НПВС в той или иной степени обладают анальгетическими, противовоспалительными и антипиретическими свойствами, и все (кроме селективных ЦОГ-2 ингибиторов) ингибируют аггрегацию тромбоцитов.

 

Все НПВС, особенно аспирин - новые препараты - несколько меньше - раздражают слизистую ЖКТ и могут приводить к образованию язв.

 

Нефротоксичность известна для всех НПВС, она объясняется их вмешательством в ауторегуляцию почечного кровотока, который находится под контролем простагландинов.

 

Так же любой из представителей НПВС может вызвать гепатотоксичность.

 

НПВС уменьшают воспаление, но в отличие от таких препаратов, как метотрексат, например, они не меняют течение заболевания.

 

Некоторые НПВС (включая аспирин) при длительном применении снижают частоту возникновения рака толстой кишки. В нескольких больших эпидемиологических исследованиях было показано, что при приёме аспирина в течение 5 лет или дольше, относительный риск возникновения рака толстой кишки снижается на 50%, механизм этого явления пока не ясен.

 

НПВС эффективны при всех ревматических заболеваниях: ревматоидном артртите, серонегативных артритах (псориатических артритах и артритах при воспалительных заболеваниях кишечника), остеоартите, локализованных мышечно-скелетных синдромах (вывихах, растяжениях и тд) и при подагре (кроме толметина, который не работает при подагре).

 

 

 

Таблица 1.

 

Свойства нестероидных противовоспалительных препаратов

 

Название	Полужизнь (часы)	Выделение с мочой в неизменённом виде	Рекомендуемая противовоспалительная доза
Аспирин	0.25	<2%	1200 - 1500 мг 3 раза в день
Целекоксиб	11	27%*	100 - 200 мг 2 раза в день
Диклофенак	1.1	<1%	50 - 75 мг 4 раза в день
Дифлюнизал	13	3-9%	500 мг 2 раза в день
Этодолак	6.5	<1%	200 - 300 мг 4 раза в день
Фенопрофен	2.5	30%	600 мг 3 раза в день
Флюбипрофен	3.8	<1%	300 мг 3 раза в день
Ибупрофен	2	<1%	600 мг 4 раза в день
Индометацин	4-5	16%	50-70 мг 3 раза в день
Кетопрофен	1.8	<1%	70 мг 3 раза в день
Мелоксикам	20	<1%	7.5-15 мг 4 раза в день
Набуметон**	26	1%	1000 - 2000 мг 1 раз в день***
Напроксен	14	<1%	375 мг 2 раза в день
Оксапрозин	58	1-4%	1200 — 1800 мг 1 раз в день***
Пироксикам	57	4-10%	20 мг 1 раз в день***
Сулиндак	8	7%	200 мг 2 раза в день
Толметин	1	7%	400 мг 4 раза в день

*Полная экскреция с мочой, включая метаболиты

**Набуметон является пропрепаратом, полужизнь и экскреция с мочой указана для активного метаболита

***Продолжительная полужизнь позволяет вводить препарат 1 раз в день

 

 

 

Побочные эффекты, характерные для всех НПВС:

 

1. ЦНС: головная боль, шум в ушах, головокружение, редко - асептический менингит.

2. Сердечно-сосудистая эффекты: задержка жидкости, гипертензия, отёк, редко - инфаркт миокарда и застойная сердечная недостаточность.

3. ЖКТ: боль в животе, дисплазия, тошнота, рвота, редко - образование язв и кровотечение.

4. Гематологические: редко - тромбоцитопения, нейтропения, апластическая анемия.

5. Печёночные: повышение печёночных ферментов, редко - печёночная недостаточность.

6. Лёгочные: астма.

7. Кожные: сыпи (всех типов), зуд.

8. Почечные: почечная недостаточность, гиперкалемия и протеинурия.

 

Отдельные препараты группы НПВС

Аспирин

 

Аспирин - самый известный препарат из группы НПВС, но в последнее время его былая слава несколько померкла в связи с появлением новых лекарств. Теперь аспирин редко используют в качестве собственно противовоспалительного средства, в основном его назначают ради его антиаггрегационного действия в малых дозах (81-325 мг 1 раз в день).

 

1. Фармакокинетика: салициловая кислота является простой органической ксилотой Salicylic acid с pKa равной 3.0. Аспирин (ацетилсалициловая ксилота) имеет pKa=3. Аспирин быстро всасывается в неизменённом виде и быстро гидролизируется эстеразами (полужизнь в плазме 15 минут) на уксусную кислоту и салицилат в тканях и плазмы. Салицилат нелинейно связывается с альбумином. Подщелачивание мочи увеличивает выведение свободного салицилата и его водорастворимых конъюгатов.

2. Механизм действия: аспирин необратимо ингибирует ЦОГ тромбоцитов, поэтому его антиаггрегационный эффект длится 8-10 дней (время жизни тромбоцитов).

3. Клиническое применение: аспирин уменьшает частоту возникновения транзиторных ишемических атак, нестабильной стенокардии, тромбоза коронарных артерий, тромбоза коронарных шунтов.

4. Эпидемиологические исследования показали, что долгосрочных приём аспирина в низких дозах снижает частоту возникновения рака толстой кишки, что вероятно обусловленно его антитромботическим действием.

5. Побочные эффекты: помимо вышеперечисленных побочных эффектов, аспирин в антитромботических дозах может вызывать расстройства желудка, образование язв в желудке и двенадцатипёрстной кишке. Приём аспирина в антитромботических дозах редко приводит к появлению гепатотоксичности, астмы, сыпи, ЖКТ кровотечений, почечной токсичности.

6. Из-за антитромботического действия аспирин противопоказан при гемофилии. Аспирин не рекомендуется для применения при беременности, однако его назначают при лечении преэклампсии и эклапсии.

 

Селективные ингибиторы ЦОГ-2

 

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 были разработаны с целью ингибировать только ЦОГ-2 изоэнзим и не влиять ЦОГ-1 изоэнзим, который действует в ЖКТ, почках и тромбоцитах.

 

ЦОГ-2 ингибиторы в обычных дозах не влияют на аггрегацию тромбоцитов, которая медиируется тромбоксаном, вырабатываемым ЦОГ-1. Синтез ЦОГ-2 медиируемых простациклинов в сосудистом эндотелии ингибируется, в результате кардиопротективного эффекта, в отличие от неселективных ингибиторов ЦОГ, они не оказывают. В рекомендуемых дозах ЦОГ-2 ингибиторы могут вызвать нефротоксические побочные эффекты, в этом они не отличаются от традиционных НПВС.

 

Целекоксиб

 

Целекоксиб - селективный ЦОГ-2 ингибитор, в 10-20 раз более селективный к ЦОГ-2, чем к ЦОГ-1. Целекоксиб реже приводит к образованию язв в ЖКТ, чем любой другой НПВС. Целекоксиб является сульфонамидом, поэтому нередко вызывает появление сыпи. Он не влияет на аггрегацию тромбоцитов в рекомендованных дозах. Он влияет на концентрацию варфарина, т.к. метаболизируется CYP2C9.

 

Мелоксикам

 

Мелоксикам - энокарбоксамид, структурно сходный с пироксикамом. Мелоксикам селективно ингибирует ЦОГ-2, селективность выше в минимальной терапевтической дозе 7,5 мг в день. Мелоксикам менее селективен, чем целекоксиб. Мелоксикам реже вызывает побочные желудочно-кишечные эффекты, чем пироксикам, диклофенак и напроксен.

 

Мелоксикам даже в субтерапевтических дозах ингибирует синтез тромбоксана А2, но в небольшой степени, поэтому in vivo применение мелоксикама клинических эффектов на тромбоцитарную функцию не оказывает.

 

Диклофенак

 

Диклофенак - производное фенилацетиловой кислоты. Он не обладает селективностью в отношении ЦОГ. Применение диклофенака реже вызывает образование язв в ЖКТ, по сравнению с другими НПВС.

 

Комбинированный препарат, состоящий из диклофенака и мизопростола, снижает частоту язвообразования, но может привести к диарее. Другой комбинированный препарат - диклофенак+омепразол также снижает частоту появления язв, но чаще вызывает побочные эффекты в отношении почек, особенно у больных с факторами риска.

 

Диклофенак в дозе 150 мг в день уменьшает почечный кровоток и снижает скорость клубочковой фильтрации. Кроме того, диклофенак, чаще чем другие НПВС вызывает подъём печёночных трансаминаз.

 

Диклофенак в виде 0.1% глазных капель применяется для предотвращения постоперационного воспаления при имплантации хрусталика и коррекции страбизма. Диклофенак гель 3% концентрации эффективен при подошвенном кератозе. Диклофенак также доступен в ректальных суппозиториях, ампулах для внутримышечного введения и в растворе для полоскания рта.

 

Ибупрофен

 

Ибупрофен - простое производное фенилпропионовой кислоты. В дозе 2400 мг в день ибупрофен эквивалентен 4 граммам аспирина по противовоспалительному эффекту.

 

Ибупрофен часто назначают в дозах меньших чем 2400 мг в день, при такой дозе он оказывает анальгетическое, но не имеет противовоспалительного действия.

 

Ибупрофен существует в форме крема, он всасывается в фасции и мышцы, поэтому эффективен при первичном остеоартрите. Для лечения постхирургической зубной боли используется ибупрофен-гель.

 

По сравнению с индометацином, ибупрофен меньше снижает диурез и меньше задерживает жидкость. Ибупрофен относительно противопоказан пациентам с носовыми полипами, ангиоедемой и бронхоспазмом на аспирин. Среди побочных эффектов от ибупрофена отмечался асептический менингит (особенно у больных с СКВ).

 

Одновременный приём ибупрофена и аспирина антагонизирует необратимое ингибирование тромбоцитов, вызыванное аспирином, таким образом, ибупрофен снижает кардиопротективное действие аспирина у больных с сердечно-сосудистым риском. Более того, одновременный приём этих препаратов снижает их противовоспалительный эффект. Среди редких побочных эффектов ибупрофена описан агранулоцитоз и апластическая анемия.

 

Индометацин

 

Индометацин, впервые появившийся на рынке в 1963 году, является производным индола. Индометацин - мощный неселективный ингибитор ЦОГ, фосфолипаз А и С, снижает миграцию нейтрофилов и пролиферацию Т и В-клеток.

 

Индометацин несколько отличается от других НПВС по своим показаниям и побочным эффектам. Индометацин используют для ускорения закрытия боталова протока.

 

Индометацин изучался в нескольких небольших или неконтролируемых исследованиях для лечения многих заболеваний: синдрома Свита, ювенильного ревматоидного артрита, плеврита, нефротического синдрома, несахарного диабета, уртикарного васкулита, постэпизиотомической боли и профилактики гетеротопической оссификации при артропластики.

 

Офтальмологический раствор индометацина эффективен при воспалении конъюнктивы и уменьшения боли после травматической корнеальной эрозии. При гингивите применяют индометациновый раствор для полоскания. Индометацин вводится эпидурально при терапии постламинотомической боли, эффективность его не ниже, чем у метилпреднизолона.

 

Среди ЖКТ-побочных эффектов индометацина описан панкреатит.

 

Больные, принимающие индометацин, в 15-25% случаев жалуются на головокружение, депрессию, могут испытывать спутанность сознания. В некоторых случаях индометацин может вызывать почечный папиллярный некроз.

 

Кетопрофен

 

Кетопрофен является производным пропионовой кислоты. Кетопрофен - ингибитор липооксигеназы и неселективный ингибитор ЦОГ. Совместный приём кетопрофена и пробенецида увеличивает концентрацию кетопрофена и удлиняет его полужизнь. В дозах 100-300 мг в день кетопрофен не уступает по эффективности другим НПВС.

 

Основные побочные эффекты кетопрофена связаны с ЖКТ и ЦНС.

 

Напроксен

 

Напроксен – производное нафтилпропионовой кислоты. В настоящее время напроксен – единственный НПВС на рынке, являющийся сингулярным энантиомером. Свободная фракция напроксена значительно выше у женщин, чем у мужчин, а период полужизни одинаковый.

 

Напроксен с эффектом применяют для обычных ревматологических показаний. Напроксен существует в медленно высвобождаемой форме, также есть офтальмологические растворы и формы для местного применения.

Встречаемость кровотечений из ЖКТ при приёме напроксена достаточно низка, но всё-таки в два раза выше, чем у ибупрофена.

 

В редких случаях напроксен может вызывать аллергический пневмонит, лейкоцитокластический васкулит и псевдопорфирию.

 

Толментин

 

Толметин – неселективный ЦОГ ингибитор с короткой полужизнью (1-2) часа, поэтому он редко применяется. По неизвестным причинам он неэффективен при подагре.

 

Применение НПВС

Все НПВС, включая аспирин, примерно одинаковы по эффективности, за некоторыми ислючениями – толметин не работает при подагре, а аспирин несколько менее эффективен, чем другие НПВС (например, индометацин) при анкилозирующем спондилите.

 

Из-за равной эффективности препараты этой группы классифицируют по их токсичности и параметру цена-эффективность. Например, побочные эффекты со стороны ЖКТ и почечная токсичность ограничивают использование кеторолака. В некоторых обзорах по неселективным НПВС было показано, что индометацин и толметин обладают самой большой токсичностью, а салсалат, аспирин и ибупрофен – минимальной.

 

Пациентам с почечной недостаточностью показаны неацитилированные салицилаты. Диклофенак и сулиндак чаще других НПВС вызывают отклонения в печёночных ферментов. Относительно дорогой селективный ингибитор ЦОГ-2 – самый безопасный с точки зрения кровотечений из желудочно-кишечного тракта, но имеет довольно высокой сердечно-сосудистой токсичностью. Пациентам с высоким риском желудочно-кишечных кровотечений обычно назначают либо целекоксиб, либо неселективный НПВС в комбинации с омепразолом или мизопростолом, причём такие комбинации, несмотря на относительную дороговизну хорошо котируются по параметрц «цена-качество».

 

Таким образом, выбор НПВС требует учёта эффективности, цены, безопасности препарата и многих других факторов (например, сопутстующей терапии, сопутствующих заболеваний, комплаентности больного, страховогопокрытия и тд).

 

 

 

---

comments powered by Disqus